核心要点：

肥胖/糖尿病与认知障碍存在恶性循环。

新型GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在减重降糖外，被证实可显著改善糖尿病相关认知障碍（DACD）。

动物研究显示其效果优于GLP-1单受体激动剂，机制涉及调节谷氨酸能系统、恢复神经兴奋/抑制平衡。

双受体激活（GCG+GLP-1）带来“1+1>2”效应，兼顾代谢改善与神经保护。

 

超重/肥胖（O/O）与2型糖尿病（T2DM）不仅是重要的代谢性疾病，还与认知功能障碍形成复杂的病理生理联系，相互加剧危害。近年来，针对O/O及相关代谢疾病的新药研发进展迅速。其中，胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双受体激动剂展现出巨大潜力。玛仕度肽（Mazdutide）作为该领域的代表药物，其卓越的减重和降糖疗效已在多项临床研究中得到验证。

 

突破性发现：玛仕度肽显著改善认知功能

 

既往研究提示GLP-1单受体激动剂（如度拉糖肽）能一定程度降低认知障碍风险（约14%），但其单靶点的特性可能限制了其在代谢和神经认知方面的获益上限。近日，河南科技大学第一附属医院姜宏卫教授团队在《eBioMedicine》（柳叶刀子刊）上发表的重要研究，通过严谨的动物实验，首次明确了GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在改善糖尿病相关认知障碍（DACD）方面的显著能力，且效果优于GLP-1单受体激动剂。

 

该研究采用经典的T2DM模型——雄性db/db小鼠（图1）。研究设计如图2所示，通过行为学测试评估小鼠的认知功能，并通过病理学分析检测脑部神经退行性病变标志物。同时，研究创新性地运用了转录组学、蛋白质组学和代谢组学（多组学）分析，深入探索玛仕度肽发挥作用的分子机制。

 

研究结果清晰表明：

1.  认知表现提升： 综合行为学测试证实，玛仕度肽组小鼠的认知表现显著优于度拉糖肽组和对照组。

2.  神经结构改善： 病理学评估显示，玛仕度肽治疗有效改善了db/db小鼠的神经元结构和脑组织完整性。

3.  独特机制通路： 多组学分析揭示了玛仕度肽特异性调控与神经保护、能量代谢相关的分子通路，提示GCG和GLP-1受体的双重激活是增强认知恢复力的关键。

 

机制揭秘：双靶点协同，重塑神经稳态

 

该研究不仅证实了玛仕度肽的疗效，更深入解析了其效果优于GLP-1单受体激动剂的机制核心——双受体（GCGR + GLP-1R）协同激活的独特优势。

 

研究指出，谷氨酸能系统失调（尤其是由Slc17a6/VGlut2介导）是DACD发生的关键环节。玛仕度肽通过以下方式发挥神经保护作用：

调控谷氨酸能传递： 显著下调关键转运蛋白VGlut2的表达（mRNA水平约降70%，蛋白水平降37%），有效限制谷氨酸的囊泡装载和突触前释放，抑制过度的兴奋性神经传递。

恢复兴奋/抑制（E/I）平衡： 在抑制兴奋性的同时，玛仕度肽还降低了NMDA受体亚基表达，并适度上调了GABAA受体亚基，促进大脑皮质神经活动的E/I平衡恢复。

增强突触可塑性： 观察到玛仕度肽能增加CPEB1-4家族成员的表达，这有助于调节突触部位的蛋白质合成，对维持突触功能和可塑性至关重要。

激活关键信号通路： 上述效应很可能是通过GCGR和GLP-1R共同激活cAMP/PKA和PI3K-Akt等关键细胞内信号通路所介导的。

 

多组学整合分析进一步凸显了双受体激动剂的优势：与度拉糖肽相比，玛仕度肽能更有效地作用于神经传递、氧化应激、神经炎症等特定通路，强调了GCGR在神经保护中不可或缺的作用。GCGR的加入，使得对谷氨酸能神经传递的调节更具“动态性”，并能协同增强整体的代谢过程。

 

结论： 玛仕度肽通过双重激活GCGR和GLP-1R，形成一个多因素作用框架（调控谷氨酸兴奋性毒性、促进突触可塑性、维持代谢稳态），有效改善DACD相关的认知损害。这一发现不仅支持玛仕度肽在DACD中的应用前景，也暗示了其在更广泛的、涉及突触功能障碍的神经退行性疾病中的潜在价值。

 

“1+1>2”：超越认知改善的多维获益

 

GCGR与GLP-1R的双重激动，带来的健康获益是综合性的。不同于GLP-1单受体激动剂，玛仕度肽通过优化激动比例，同时作用于分布在肝脏、脂肪组织等不同器官的GCGR和GLP-1R（GCGR主要分布于肝脏），实现多重生理效应：

1.  强效减重： GLP-1R激活抑制食欲、延缓胃排空；GCGR激活则促进脂肪分解代谢、抑制脂肪合成，“双管齐下”高效燃脂减重。

2.  肝脏保护： 激活肝脏GCGR，直接改善肝脏糖脂代谢，减少肝脏脂肪沉积（肝脏脂肪含量），并具有减轻肝脏炎症和纤维化的潜力。

3.  血糖稳态： 双靶协同改善胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞功能，有效维持血糖稳态。

4.  心血管代谢改善： 临床试验已观察到其对血压、血脂（甘油三酯、胆固醇）、血尿酸、转氨酶等心血管代谢指标的显著改善作用。

 

临床验证：从代谢到认知的全面获益

 

玛仕度肽的多重机制已在临床研究中转化为显著的疗效数据：

减重： 中国人群GLORY-1研究（发表于NEJM）显示，玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，体重较基线平均降幅分别达-12.05%和-14.84%，体重降幅≥15%的受试者比例高达37%和50.6%。高剂量探索（16mg，20周）显示体重降幅可达21%。

代谢全面改善： GLORY-1研究中，玛仕度肽显著改善血压、血脂谱、血尿酸、肝酶水平，并强效降低肝脏脂肪含量（基线肝脂≥10%者，6mg组48周肝脂平均下降80.2%）。

降糖： DREAMS-1研究证实其降糖适应症疗效，能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）达2.15%，且耐受性良好。

 

展望：开启代谢与认知共治新路径

 

超重/肥胖及其伴随的T2DM、脂肪肝等代谢紊乱，常与认知功能障碍交织，形成健康管理的复杂挑战。玛仕度肽通过GCGR/GLP-1R双靶点协同激活，实现了“代谢改善（减重、降糖、护肝）”与“神经保护（改善认知）”的双重突破。这为O/O/T2DM患者提供了一站式管理多重健康风险的新策略，有望打破代谢疾病与认知衰退间的恶性循环。

 

从基础机制到临床转化，玛仕度肽的研究描绘了“1+1>2”的治疗前景。随着多组学技术和跨学科研究的深入，这类双靶点药物正不断拓展代谢性疾病的治疗边界，为患者带来“身心同健”的新希望。

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