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司美格鲁肽与替尔泊肽的成功，充分证明了GLP-1受体激动剂的市场价值。然而，随着研究的深入与市场竞争的白热化，现有GLP-1疗法（如显著的肌肉流失、给药便捷性、疗效瓶颈等）的痛点日益凸显。围绕GLP-1的探索远未结束，正迈向更多元、更深入的新阶段。看似稳坐头把交椅的礼来（Eli Lilly）与诺和诺德（Novo Nordisk）实则面临严峻挑战，多方势力正虎视眈眈，一场更大规模的GLP-1下半场争夺战已然拉开帷幕。
一、礼来：押注“减脂增肌”的差异化路径
凭借替尔泊肽（Tirzepatide）的强劲表现，礼来确立了其在GLP-1领域的领先地位。当众多药企深陷GLP-1减肥赛道内卷时，礼来敏锐洞察到现有疗法的一个关键缺陷：显著的肌肉流失。
痛点揭示： 临床试验数据清晰显示，无论是司美格鲁肽（Semaglutide）还是替尔泊肽，在有效减脂的同时都伴随着可观瘦体重（肌肉为主）的流失（比例高达25%-40%）。这不仅影响体成分，更可能带来免疫力下降、代谢紊乱、骨折风险增加等健康隐患，对老年肥胖患者尤甚。
战略出击： 为应对此挑战，礼来采取双管齐下策略：
1. 收购Versanis，获得Bimagrumab： 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis，核心资产是ActRIIA/B单抗Bimagrumab。该药物通过抑制激活素Ⅱ型受体（ActRII）通路发挥作用：在脂肪细胞中阻断脂质存储信号，促进脂肪代谢；在肌肉细胞中，抑制导致肌肉萎缩的信号，甚至可能促进肌肉增长。
2. 合作开发LAE102： 礼来同时与来凯医药合作，推进其抗ActRIIA单抗LAE102的研发（礼来负责美国I期临床并承担费用，来凯保留全球权益）。
数据验证与内部赛马： Bimagrumab的BELIEVE 2b期临床数据（2025年ADA年会公布）引发业界震动：
单药治疗72周：体重减轻10.8%，脂肪减少100%，瘦体重增加2.5%。
联合司美格鲁肽治疗72周：体重下降22.1%，其中92.9%来自脂肪减少，肌肉损失仅2.9%。
这不仅验证了ActRII通路的成药性和巨大商业价值（顶级减重效果+顶级肌肉保护），也促使礼来采取“内部赛马”策略——并行推进自家双靶点（Bimagrumab抑制ActRIIA/B）和合作单靶点（LAE102抑制ActRIIA）药物，以快速验证最优路径，巩固其在“减脂增肌”赛道的领先优势。
二、诺和诺德：迭代升级与口服布局的防守反击
面对礼来的攻势，诺和诺德则通过加速迭代现有产品和推进口服制剂，构建短-中-长期产品矩阵，巩固其GLP-1霸主地位，核心在于解决疗效瓶颈和给药便捷性两大痛点。
产品梯队构建：
短期：口服制剂Rybelsus (诺和忻) - 便捷性突破： 作为全球唯一获批的口服GLP-1药物，利用SNAC技术提升吸收。其销售额从2019年的0.07亿美元飙升至2024年的33.83亿美元（CAGR 239.5%）。2025年初在中国全面上市，PIONEER系列III期研究（包括中国患者数据）显示其在降糖、降压、调脂方面效果显著。口服剂型因患者偏好高，被预测将在2030年占据约30%的GLP-1市场（辉瑞预测）。
中期：CagriSema - 疗效升级： 由司美格鲁肽与长效胰淀素类似物Cagrilintide组成的周制剂注射疗法。两者机制互补（中枢抑制食欲+延缓胃排空+调节胰岛功能），协同增效。2025年ADA年会公布的III期研究（REDEFINE-1 & 2）结果显示：
REDEFINE-1 (无糖尿病肥胖)：68周平均体重减少20.4%，显著优于单药；坚持治疗者降幅达22.7%。
REDEFINE-2 (合并2型糖尿病)：平均体重下降13.7%，同时HbA1c控制优异。
成为首个在III期试验中减重超20%的双靶点代谢药物组合，是GLP-1领域的重大里程碑。
长期：Amycretin - 未来想象： 口服GLP-1/胰淀素双受体激动剂。I期数据显示，治疗12周后，每日一次50mg组平均体重降幅10.4%，每日两次50mg组达13.1%（安慰剂组1.2%），且未观察到明显的体重下降平台期。其口服便捷性被视为对抗礼来口服Orforglipron的关键武器。
诺和诺德的战略核心是在司美格鲁肽专利到期前，通过剂型创新（口服）和机制升级（双靶点）构建多层次防线，覆盖不同需求，维持市场领导地位。
三、下半场混战：多维竞争格局形成
随着GLP-1单靶点减重疗效逼近生理极限，下半场竞争转向差异化维度，辉瑞、安进、罗氏等巨头及众多Biotech强势入局，竞争日趋惨烈。
差异化靶点与机制：
安进 (AMG 133)： GLP-1R激动剂/GIPR抑制剂。不同于礼来替尔泊肽的双重激动，其抑制GIPR的设计体现了对GIPR作用机制的差异化探索。2025年3月启动两项III期临床试验（MARITIME-1/2）。
罗氏： 重金布局曾被忽视的胰淀素（Amylin）通路：
2025年3月以最高53亿美元收购Zealand Pharma相关管线（Amylin类似物在早期试验中显示出保存肌肉潜力和强效减重）。
2023年12月以30亿美元收购Carmot Therapeutics，获得包括口服GLP-1药物CT-996在内的三个管线。
口服小分子战场白热化：
礼来（Orforglipron）、辉瑞等MNC巨头积极布局。
阿斯利康重金引进中国诚益生物的口服小分子GLP-1激动剂（首付1.85亿+里程碑18.25亿+特许权）。
中国药企集群冲锋： 恒瑞医药、翰森制药、华东医药等大药企，以及硕迪生物、先为达生物、闻泰医药、德睿智药等Biotech，至少12家企业的口服GLP-1已进入临床，国内竞争异常激烈。
竞争维度多元化：
1. 市场竞争： 诺和诺德、礼来主导欧美；中国药企凭借口服制剂和生物类似药的价格优势，聚焦亚太市场。
2. 疗效与安全性： 研发重点从单纯体重降低转向提升“减重质量”（如礼来主攻的减脂保肌/增肌）以及改善副作用谱。
3. 可及性： 口服制剂和超长效制剂成为关键战场，中国药企凭借大量在研项目（超50%为口服/长效）寻求弯道超车。
4. 适应症拓展： 超越减重，向心血管保护、慢性肾病（CKD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默病（AD）等巨大潜力的慢性病领域进军。
总结：
GLP-1市场的下半场竞争已全面升级，呈现三大核心特征：多靶点协同增效、给药方式持续革新、适应症边界不断拓展。竞争焦点已从单一的减重效果，扩展到药物的安全性、耐受性、使用便捷性以及对体成分改善（如控制肌肉流失）等多维度的综合比拼。礼来与诺和诺德两大巨头攻防激烈，安进、罗氏等巨头及众多生物技术公司加速入场，在充满机遇与挑战的千亿美元市场中，一场围绕下一代代谢疗法的研发与商业角逐正愈演愈烈，格局远未定型。
